Zgromadzenie Nagrody Nobla w Instytucie Karolińskim postanowiło, że Nagrodę Nobla za rok 2001 w dziedzinie medycyny i fizjologii otrzymają wspólnie Leland H. Hartwell, R. Timothy Hunt i Paul M. Nurse za odkrycie "najważniejszych regulatorów cyklu cząsteczkowego"

Tegoroczni laureaci Nagrody Nobla w dziedzinie fizjologii i medycyny dokonali ważnych odkryć dotyczących mechanizmów regulujących cykl rozwoju komórki. Wyróżnieni uczeni odkryli cząsteczki regulujące cykl rozwoju komórek wszystkich organizmów eukariotycznych - drożdży, roślin, zwierząt, a także człowieka. Ich fundamentalne odkrycia mają podstawowe znaczenie dla wszystkich aspektów wiedzy o rozwoju komórki. Zaburzenia regulacji cyklu komórkowego mogą prowadzić do wystąpienia w chromosomach defektów spotykanych w komórkach rakowych. W przyszłości dokonania tegorocznych laureatów mogą otworzyć nowe możliwości leczenia nowotworów - czytamy w oficjalnym komunikacie Zgromadzenia Nagrody Nobla.

Leland Hartwell (ur. w 1939 r.) z Fred Hutchinson Cancer Research Center w Seattle (USA) otrzymał Nagrodę Nobla za odkrycie swoistej klasy genów regulujących cykl rozwoju komórki. Jeden z tych genów, o nazwie "start", odgrywa podstawową rolę w regulacji pierwszego etapu rozwoju każdej komórki. Hartwell jest także autorem pojęcia "punktu kontrolnego", które znacznie ułatwiło zrozumienie zasad rządzących rozwojem komórki.
Paul Nurse (ur. w 1949 r.) z Imperial Cancer Research Fund w Londynie odkrył, sklonował i opisał dzięki zastosowaniu metod genetyki i biologii molekularnej jeden z najważniejszych czynników regulujących cykl rozwoju komórki, tzw. CDK (kinaza zależna od cykliny). Nurse wykazał, że funkcja CDK jedynie w niewielkim stopniu zmieniała się w historii ewolucji. Cząsteczki CDK przeprowadzają komórkę do kolejnych etapów cyklu, modyfikując cząsteczki innych białek w procesie fosforylacji.
Timothy Hunt (ur. w 1943 r.), również z Imperial Cancer Research Fund w Londynie, odkrył klasę białek o nazwie cykliny, które regulują aktywność białka CDK. Hunt wykazał, że cykliny ulegają okresowemu rozkładowi podczas każdego podziału komórki. Udowodniono, że ten mechanizm jest ogólnie ważny dla regulacji cyklu rozwoju komórki.

Miliard komórek w jednym gramie tkanki
Komórki, których chromosomy znajdują się w jądrze, oddzielającym je od innych składników komórki, czyli tzw. komórki eukariotyczne, pojawiły się na Ziemi ok. 2 miliardów lat temu. Organizmy eukariotyczne mogą składać się z pojedynczych komórek (np. komórki drożdży lub pełzaka) lub mieć budowę wielokomórkową (rośliny i zwierzęta). Organizm człowieka składa się z ogromnej liczby komórek. W jednym gramie tkanki przeciętnie stwierdza się obecność około jednego miliarda komórek. Jądro każdej z nich zawiera kompletny materiał dziedziczny (DNA) w postaci 46 chromosomów (23 par chromosomów).
Od ponad stu lat wiemy, że komórki rozmnażają się przez podział. Jednak dopiero w ciągu ostatniego 20-lecia udało się rozpoznać mechanizmy regulujące cykl rozwoju komórki, a co za tym idzie - proces podziału. Ewolucja w niewielkim stopniu wpłynęła na te fundamentalne mechanizmy, które przejawiają się w taki sam sposób u wszystkich organizmów eukariotycznych.

Fazy cyklu komórkowego
Cykl rozwoju komórki składa się z kilku etapów (p. rycina). W pierwszej fazie (G1) komórka zwiększa swoje rozmiary. Po osiągnięciu przez komórkę określonej wielkości rozpoczyna się następny etap (S) - synteza DNA. Podwojenie ilości materiału genetycznego (replikacja DNA) prowadzi do powstania kopii każdego chromosomu. W następnej fazie (G2) komórka upewnia się, że replikacja DNA została zakończona i przygotowuje się do podziału. W fazie mitozy (M) dochodzi do rozdzielenia chromosomów i podziału całej komórki na dwie komórki potomne, które dziedziczą identyczny garnitur chromosomów. Po podziale komórki-córki znajdują się w fazie G1.
Długość czasu potrzebnego na odbycie pełnego cyklu rozwoju jest różna dla różnych typów komórek. Większość komórek ssaków potrzebuje na to od 10 do 30 godzin. Nie wszystkie komórki znajdujące się w pierwszej fazie (G1) przechodzą do następnych etapów. Niektóre osiągają stan spoczynku (G0).

Regulacja cyklu komórkowego
Koordynacja poszczególnych faz rozwoju komórki ma podstawowe znaczenie dla rozwoju wszystkich organizmów eukariotycznych. Konieczne jest zachowanie prawidłowej sekwencji etapów rozwoju oraz zakończenie jednej fazy przed rozpoczęciem następnej. Wynikiem błędów koordynacji mogą być zmiany polegające na utracie całych chromosomów lub ich fragmentów, zamianie miejscami lub nierównym rozłożeniu chromosomów w komórkach potomnych. Takie zmiany na poziomie chromosomów często spotyka się w komórkach rakowych.
Zrozumienie procesów regulacji cyklu komórkowego jest niezwykle ważne z punktu widzenia biologii i medycyny. Tegoroczni laureaci dokonali fundamentalnych odkryć na poziomie cząsteczkowym dotyczących mechanizmów, dzięki którym komórka przechodzi z jednej fazy rozwoju do następnej.

Geny cyklu komórkowego w komórkach drożdży
Już pod koniec lat sześćdziesiątych Leland Hartwell zdał sobie sprawę z możliwości wykorzystania metod genetyki w badaniach nad cyklem rozwoju komórki. Hartwell badał komórki drożdży piekarskich Saccharymyces cerevisiae. Jak się okazało, był to doskonały model do tych badań. Dzięki serii pomysłowych eksperymentów w latach 1970-71 Hartwellowi udało się wyizolować komórki drożdży, w których geny zarządzające procesami rozwoju były zmienione (zmutowane). W ten sposób uczony odkrył ponad 100 genów uczestniczących bezpośrednio w procesach regulacji rozwoju komórki, które nazwał genami CDC (cell division cycle - cykl podziału komórki). Jeden z nich, określony przez Hartwella jako CDC28, decyduje o pierwszym "kroku", rozpoczynającym fazę G1, i z tego powodu bywa także nazywany "start".
Hartwell zajął się również badaniami wrażliwości komórek drożdży na promieniowanie. Na podstawie wyników swoich prac sformułował pojęcie "punktu kontrolnego", tzn. zatrzymania cyklu komórkowego w sytuacji, gdy DNA zostało uszkodzone. Dzięki temu mechanizmowi komórka zyskuje czas na naprawę łańcucha DNA przed wejściem w następną fazę cyklu. Później Hartwell rozszerzył zakres pojęcia "punktów kontrolnych" na regulację następstwa poszczególnych faz cyklu.

Ogólna zasada
Paul Nurse, podobnie jak Hartwell, badał cykl rozwoju komórki przy użyciu metod genetyki. W swoich eksperymentach wykorzystywał komórki innego gatunku drożdży, Schizzosaccharomyces pombe. Jest to daleki krewniak drożdży piekarskich - oba gatunki oddzieliły się od siebie w procesie ewolucji ponad miliard lat temu.
W połowie lat siedemdziesiątych Nurse odkrył w komórkach S pombe gen cdc2 i wykazał, że ten gen odgrywa podstawową rolę w regulacji podziału komórki (przejście z fazy G2 do fazy M - mitozy). Później uczony przekonał się, że cdc2 pełni bardziej ogólną funkcję i jest identyczny z genem "start", odkrytym wcześniej przez Hartwella w komórkach drożdży piekarskich i odpowiedzialnym za przejście komórki z fazy G1 do fazy S.
W ten sposób ustalono, że cdc2 reguluje różne fazy cyklu komórkowego. W 1987 Nurse odkrył odpowiadający mu gen w organizmie człowieka. Gen ten nazwano potem CDK1 (cyclin-dependent kinase - kinaza zależna od cykliny 1). Gen CDK1 koduje białko należące do klasy tzw. kinaz zależnych od cykliny. Nurse wykazał, że aktywacja tych białek jest związana z procesami odwracalnej fosforylacji (przyłączania grup fosforanowych do cząsteczki białka lub ich odłączania). Dzięki tym odkryciom udało się zidentyfikować w organizmie ludzkim jeszcze kilka innych białek z klasy CDK.

Odkrycie pierwszej cykliny
Pierwszą cyklinę odkrył na początku lat osiemdziesiątych Tim Hunt. Cykliny to białka, które powstają i ulegają rozkładowi podczas każdego cyklu komórkowego. Ich nazwa odzwierciedla charakterystyczne cykliczne zmiany ich stężenia w przebiegu jednego cyklu. Cykliny wiążą się z cząsteczkami CDK, regulując ich aktywność i wybierając te cząsteczki, które zostaną poddane fosforylacji.
Odkrycie cykliny, po raz pierwszy znalezionej w komórkach organizmu jeża morskiego, Arbacia, którego Hunt wybrał jako model zwierzęcy do swoich eksperymentów, poprzedziło stwierdzenie, że to białko ulega okresowemu rozkładowi w cyklu komórkowym. Cykliczny rozkład cząsteczek białek to mechanizm regulacyjny o ważnym ogólnym znaczeniu dla cyklu komórkowego. Tim Hunt z czasem odkrył cykliny u innych gatunków i stwierdził, że również i te białka nie zmieniały się w historii ewolucji. Do dzisiaj w komórkach organizmu człowieka odkryto około 10 różnych cyklin.

Silnik i skrzynia biegów cyklu komórkowego
Trzej tegoroczni laureaci Nagrody Nobla odkryli działające na poziomie molekularnym mechanizmy, które regulują cykl komórkowy. Stężenie cząsteczek CDK nie zmienia się w różnych fazach cyklu, jednak poziom ich aktywności jest różny, co wiąże się z regulacyjną funkcją cyklin. Cząsteczki CDK i cyklin wspólnie prowadzą komórkę z jednej fazy cyklu do następnej. Cząsteczki CDK można porównać do silnika samochodu, a cykliny - do skrzyni biegów, od której zależy, czy silnik będzie pracował na biegu jałowym, czy też "zawiezie" komórkę do następnego przystanku - kolejnej fazy cyklu.

Duże znaczenie odkryć
Nagrodzone w tym roku odkrycia będą miały duże znaczenie dla większości obszarów badań z zakresu nauk biomedycznych, których wyniki mogą znaleźć szerokie zastosowanie w wielu różnych sferach działalności człowieka. Odkrycia pomogą zrozumieć mechanizmy powstawania defektów chromosomów w komórkach nowotworowych, tzn. odpowiedzieć na pytanie, w jaki sposób zmienia się ułożenie fragmentów chromosomów względem siebie, jak części chromosomów zostają utracone lub nierówno rozłożone w komórkach potomnych. Przyczyną tego typu zmian w chromosomach są prawdopodobnie zaburzenia mechanizmów regulacyjnych cyklu komórkowego. Udowodniono, że geny kodujące cząsteczki CDK i cykliny mogą mieć właściwości onkogenów. Cząsteczki CDK i cykliny współpracują także podczas cyklu komórkowego z produktami genów powstrzymujących rozwój nowotworów (np. p53 i Rb).
Odkrycia dotyczące cyklu komórkowego znajdą wkrótce zastosowanie w diagnostyce nowotworów. W niektórych typach komórek nowotworowych, np. komórkach raka piersi i mózgu, wykrywa się niekiedy podwyższone stężenia CDK i cyklin. Być może nagrodzone w tym roku odkrycia legną kiedyś u podstaw nowego paradygmatu terapii nowotworów. Już obecnie prowadzi się badania kliniczne nad inhibitorami CDK.

opracowanie: Mariusz Górnicz i Marek Stankiewicz
zdjęcia: Associated Press


Nagrody Nobla w medycynie komentuje:
prof. Jan Lubiński z Pomorskiej Akademii Medycznej, specjalista krajowy ds. genetyki klinicznej

Jest wysoce prawdopodobne, że dzięki bliższemu poznaniu genów, związanych z proliferacją komórek, coś w badaniach nad nowotworami powinno się poprawić. Jest to niewątpliwie ważne dla lepszego zrozumienia procesu proliferacji. Ale nie jest to wcale takie proste. Praktyczne przełożenie tego odkrycia na życie codzienne to już zupełnie inna sprawa. Ja patrzę na to ze spokojem i pokorą, bo przeżyłem już wiele podobnych odkryć. Jeszcze dziś mam choćby w pamięci fascynację całego świata odkryciem onkogenów. Były takie nagrody Nobla, które przyznano za odkrycie np. antybiotyków, gdzie przełożenie na korzyści kliniczne było natychmiast dostrzegalne. Odkrycia Nurse'a, Hunta i Hartwella stwarzają nowe możliwości, ale do ich zastosowania jest jeszcze daleka droga.